千億吸入給藥制劑市場背后潛藏的高壁壘賽道，國產替代正當時
發布時間：
2023-06-25 09:26
吸入給藥類制劑，隨著近些年國產呼吸慢病仿制藥的快速跟進，以及疫情催化下對于吸入疫苗、抗體等其他藥物通過吸入給藥系統抵達肺部進入循環代謝的創新制劑，正被國內外制藥領域的企業逐漸關注。
巨大的吸入給藥市場：
仿制藥和創新藥都在積極布局
根據WHO披露的數據，全球有6億呼吸慢病患者，中國有1.5億呼吸慢病患者，包括哮喘和COPD患者，對于呼吸慢病患者而言，常用給藥方式有吸入、口服、靜脈、透皮等，其中吸入給藥更能與呼吸系統等生理、組織學特點巧妙結合，直接作用于呼吸道和肺部，起效迅速，可避免肝臟首過效應，具備用藥劑量少、毒副作用小等明顯優勢，被推薦為防治呼吸系統疾病的首要選擇給藥方式。隨著海外呼吸三巨頭阿斯利康（AZ）、葛蘭素史克（GSK）、勃林格殷格翰（BI）重磅藥物及配套給藥裝置的專利到期，國內大批制藥企業正在加快仿制藥的跟進申報工作。
表1：國內呼吸慢病吸入制劑給藥申報一覽
與此同時，受到過去幾年新冠疫情的影響以及呼吸類創新藥物研發的推進，包括疫苗類、抗體類等其他藥物通過吸入給藥方式直接抵達肺部，用于預防或治療感染、肺纖維化、肺動脈高壓以及精神類等藥物的開發也在積極推進。
表2：國內在臨床試驗階段的吸入劑項目-未包括哮喘、COPD以及霧化吸入溶液類項目 信息來源：www.chinadrugtrials.org.cn藥物臨床試驗登記與信息公示平臺（道彤資本整理）
因此，與相關制劑配套的吸入給藥系統的開發設計與生產加工，即給藥裝置的CDMO需求日漸迫切。
吸入給藥裝置概覽
吸入給藥裝置，主要分為氣霧劑（MDI）、干粉劑（DPI）、霧化吸入（NEM）等，以及近年來海外藥企更為關注的新型給藥裝置，例如智能給藥裝置以及精密霧化（或稱，軟霧劑Soft-mist Inhaler）裝置。
圖1：幾種給藥裝置的特點及優劣勢比較
全球幾款經典給藥裝置代表產品：
● 氣霧劑代表產品：萬托林Ventolin （GSK），硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑。MDI氣霧劑內具有拋射劑，其能夠在環境溫度和罐內40-70psi的壓力下液化，噴射到空氣中時在常壓下汽化成氣體，可向患者遞送特定劑量的特定粒度分布的藥物顆粒。制藥行業歷史上曾使用氯氟碳化物（CFCs）作為氣霧劑中的拋射劑，后根據《清潔空氣法》和《關于消耗臭氧層物質的蒙特利爾議定書》（蒙特利爾議定書）到20世紀90年代中期引入了氫氟碳化物（HFC）作為CFC的替代品。FDA批準的首個HFC MDI是1996年獲批上市的硫酸沙丁胺醇，至2020年已在美國上市的MDI產品有13種，其中硫酸沙丁胺醇仍占美國MDI市場總量的60%。據估計，2020年美國共售出1.44億支MDI，包括在美國生產的MDI產品和從歐盟、亞洲進口的MDI產品。根據美國胸科學會，HFC MDI可用于治療的臨床狀況包括：急性病毒感染（包括COVID-19）、支氣管擴張、特發性肺纖維化、非特異性呼吸短促、COVID-19感染后、感染后慢性咳嗽和結節?。ˋTS 2021）。
● 干粉劑代表產品：美國累計有25種專利DPI產品，至2019年，25種專利DPI產品中僅有15種上市銷售，其余產品已停產或因銷售量較低而未報告。據估計，美國每年實際使用的DPI數量約為2400-6800萬支，在吸入器中市場占比約25%-30%。代表產品包括勃林格殷格翰（BI）的思力華Handihaler（噻托溴銨）、阿斯利康（AZ）的信必可都寶Turbuhaler（布地奈德福莫特羅）。
● 霧化器代表產品：霧化器主要是將霧化藥物或生理鹽水經霧化器分散成懸浮于氣體中的霧?；蛭⒘?，通過吸入使藥物沉積于肺部或呼吸道，霧化治療有著悠久的歷史，被譽為“醫學之父”的希波克拉底最初把醋和油浸泡過的草藥和樹脂放在一個壺形裝置內加熱，壺蓋上一個開口仿制蘆葦桿，加熱后產生的氣霧從桿中冒出由患者經口吸入。后來法國醫生塞爾斯吉洪（Sales-Girons）制造出一套霧化吸入裝置，包括放置藥物溶液的儲藥瓶、手動氣泵、射流噴嘴和沖擊板，這就是現在家用霧化吸入裝置的原型。霧化器按原理主要分為超聲波振片式霧化、壓縮空氣式霧化、壓力篩網式霧化。目前醫療機構中已逐漸淘汰超聲振片式霧化裝置，選擇霧化顆粒更細的、可到達下呼吸道的壓縮空氣式霧化和壓力篩網霧化，而家庭中則主要使用超聲波振片式霧化和壓縮空氣式霧化。全球生產霧化器的公司主要有德國Pari、日本歐姆龍、國內的魚躍醫療、意大利菲拉瑪（Flaem Nuova S.p.A）等，霧化器的開發在向著便捷、精準、低噪音，甚至無源的方向進行發展。
● 軟霧劑代表產品：軟霧劑裝置是一種新型吸入裝置，不同于干粉吸入劑這樣的被動裝置，和氣霧劑類似都屬于主動型吸入裝置，同時和氣霧劑、干粉劑同屬于無源便攜式吸入給藥裝置。軟霧劑一方面通過旋轉底座的壓縮彈簧所產生的機械能為動力，為藥物釋放氣溶膠提供能量，另一方面通過毛細管精準定量和獨特的兩束藥液射流對撞原理，以特定角度撞擊形成獨特“軟霧”，市面上代表產品主要為勃林格殷格翰（BI）的思力華能倍樂（塞托溴銨）采用的Respimat軟霧裝置，根據BI的年報披露已銷售了超過5000萬套。
幾種給藥裝置的結構特點
■ 1、氣霧劑裝置
氣霧劑主要由定量閥門、氣霧劑壓力罐和驅動器組成。
圖2：氣霧劑裝置構造圖
氣霧劑又叫加壓定量吸入劑（pMDI）: 是指將藥物、輔料和拋射劑共同灌裝在具有定量閥門的耐壓容器中，通過撳壓閥門，藥物和拋射劑便以氣溶膠形式噴出。其中，拋射劑提供形成和釋放氣溶膠所需的能量。主要給藥形式分為傳統pMDI、共懸浮技術的新型pMDI、以及使用pMDl+儲霧罐。
● 傳統pMDI分為溶液型和混懸型兩類。含兩種及以上藥物的混懸型pMDI由于各成分密度、粒徑不一，在使用時可因每次振搖次數、強度、持續時間不同導致每次噴出的各種藥物比例不恒定。
● 共懸浮技術的新型pMDI：共懸浮技術（Aerosphere®）是近年來發展起來的新型pMDI遞送技術。該裝置采用共懸浮技術將表面多孔的磷脂小球載體按處方比例吸附藥物晶體后與拋射劑一起裝入容器中，使用時釋放出劑量和比例恒定的氣溶膠。
● pMDl+儲霧罐：針對手口協調性差，掀壓閥門時難以同步緩慢深吸氣的患者， 可將pMDI連接或裝有單向閥的氣霧劑儲霧罐使用。
采用儲霧罐的優點有如：
1）避免手口不協調影響藥物氣溶膠的有效吸入；
2）可多次吸藥，提高藥物的肺部沉積率；
3）噴入儲霧罐的氣溶膠運動速度減慢，因慣性沉積在咽喉部的藥物減少；
4）隨著拋射劑和溶劑的揮發霧滴變小，且霧的致冷感消失等。
圖3: pMDI+儲霧罐操作步驟圖
氣霧劑壓力罐為或經過內涂層處理的金屬鋁罐或不銹鋼罐，用于容納壓力藥物、保持壓力體系。全球氣霧劑罐年銷售額約20-30億人民幣，排名前三位的主要有德國H&T集團成員企業Presspart，3M以及上海泛卡PharmaCan（億索智能科技成員企業），占據市場95%以上份額，其中上海泛卡作為亞洲唯一一家全系列吸入氣霧劑罐生產企業，正逐漸在國內藥企獲得訂單形成進口替代，并逐步銷往海外。
氣霧劑定量閥門全球年銷售額約50-60億人民幣，是氣霧劑裝置中最核心的部分。全球氣霧劑定量閥門前三位企業為英國Consort Medical下屬的Bespak（2019年Consort Medical被瑞典小分子CDMO企業Recipharm全資收購）；美國裝置巨頭Aptar Group的給藥裝置部門Aptar Pharma，以及德國Lindal集團。氣霧劑定量閥門目前尚處于外企壟斷的局面，國內吸入氣霧劑制劑廠家如山東京衛等目前使用的也主要是這幾家企業的定量閥門，隨著國產氣霧劑仿制藥一致性評價過審，亟待相關產品國產替代，伴隨仿制藥制劑聯合申報。
■ 2、干粉裝置
干粉裝置有幾種不同的裝置類型，常見的主要有儲庫型、泡罩型和膠囊型等。
圖4：主要干粉裝置及特點
● 儲庫型裝置的代表產品是AZ的信必可都寶，該裝置的特點是裝置藥物由儲庫存儲，多劑次無需添加，挑戰在于儲庫藥粉需要保持干燥以防止藥粉聚集結塊等影響定量吸入。
● 膠囊型裝置的代表產品是BI的思力華吸樂，該裝置的優點是膠囊準備罐裝較簡單，挑戰是吸入量與裝置設計較為復雜，并且可能存在膠囊碎屑、濕度平衡與破拆等問題。
● 泡罩型裝置的代表產品是GSK的舒利迭，該裝置用于破拆存儲藥粉的單獨泡罩，每劑次一個，因此成本較高價格昂貴，裝置較為復雜，優點是易于計數、使用和管理。
干粉裝置的主要挑戰在于裝置較為復雜，對設計要求很高，需要根據藥企的制劑顆粒、干濕度平衡、膠囊碎屑處理以及給藥劑量和次數控制、藥物裝載便捷度等要求，提供定制化的設計，生產環節由于干粉裝置內部結構精巧，需要有一次成型的精密注塑加工能力并且能保持較高良品率的工藝穩定性，因此給藥器企業既需要對藥劑劑型特點、監管部門對于藥械聯合申報法規要求非常熟悉，同時具備設計和注塑的精密加工能力。此外，干粉裝置由于需要一定程度的定制化設計和生產，如用于配合仿制藥的開發，對于成本控制的要求就較高。進口的干粉藥品的價格通常在數百元，對于進入集采的仿制藥采用干粉給藥裝置未來在裝置的成本可能會提出更高的要求。
■ 3、精密霧化給藥裝置
精密霧化給藥裝置又名軟霧劑裝置（Soft-mist Inhaler）：世界上首款精密霧化裝置是由德國勃林格殷格翰（BI）領導的Respimat裝置，用于配套BI的長效抗膽堿藥物思合華，目前全球年銷售超過5000萬套。精密霧化裝置是各類精密霧化元件的集成，包括半導體元件及定量和液體傳輸部分（一般由彈簧、取液管、溶液罐等組成），具有非常高的設計和精密制造壁壘。
圖5：精密霧化裝置結構圖
精密霧化裝置具備多種明顯優勢：
1）無源化裝置，替代有源霧化機，使得便攜性和易用性大幅提升；
2）無需拋射劑即可使霧化指標達到氣霧劑水平，減少拋射劑污染降低成本；
3）小型便攜裝置降低器件成本；
4）定量可計數；
5）同時可用于手術吸入給藥裝置（例如麻醉類藥物等）。
精密霧化裝置潛在的應用場景非常廣泛，除了呼吸道、口腔給藥以外，還可拓展至皮膚護理、眼部及鼻腔護理等個人護理領域以及寵物醫療護理等。由于其廣闊的市場前景，除了像Aptar Pharma以及Recipharm這樣的給藥裝置巨頭，歐美不少創新給藥裝置企業也在積極布局，例如Softhale在21年被中國生物制藥以2億美金加里程碑付款的交易條件收購；開發干粉和軟霧劑裝置的吸入裝置創新企業Merxin獲得了數千萬美金融資；開發鼻噴以及各類護理、醫用給藥裝置企業Medspray和Recipharm集團成立了合資公司Resyca專門開發軟霧劑裝置。
圖6：目前已上市及在開發的幾種軟霧劑裝置圖
圖片來源：來自相關公司網站。以上三個裝置圖分別為：Merxin軟霧劑；Resyca軟霧劑；BI軟霧劑Respimat
■ 4、智能給藥裝置
傳統吸入氣霧劑已經使用了數十年時間，傳統裝置存在的問題包括瓶內藥量未知，患者用藥順應性差，用藥不及時影響治療效果，智能化給藥裝置可以幫助提供統計數據，提高患者用藥自知度，提升用藥順應性，指導患者正確使用給藥器。隨著物聯網、5G及AI等數據基礎設施的完善，為智能化裝置提供了快速發展的契機，未來或將逐步替代傳統吸入裝置驅動器，藥企將智能化給藥裝置稱為“下一代”給藥裝置，相關研究報告顯示，全球智能化給藥裝置市場規模預計到2030年將增長至13.5億美金。
Adherium Limited（ASX：ADR）是一家總部位于新西蘭的開發數字醫療科技產品的公司，其公司的愿景是幫助慢性疾病患者合理按時地服用藥物。其主要產品是Hailie™解決方案，全球已累計銷售超18萬套，這是一種吸入器上的傳感器，該傳感器可以與手機連接，監控服藥狀況。Hailie™解決方案主要為患有哮喘的人提供了幫助管理病情的工具，使他們能夠日復一日地控制自己的健康狀況。Adherium 2022年7月15日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已頒發了510（k）許可，允許Hailie™傳感器作為非處方（OTC）藥銷售。Adherium表示美國市場是該公司重點發展的對象，并且將和美國的呼吸設備制造商共同進行一次大規模的商業活動來推廣其產品。市場對于美國方面給Adherium的510（k）許可的反應還是比較積極的，在宣布此類消息后Adherium股價上漲幅度達14.29%。
吸入裝置國產替代正當時
1、藥企仿制藥申報快速推進，大集采環境下藥企對降低成本，對于國產進口替代有明確需求；創新藥申報如火如荼。
2、NMPA監管政策日趨成熟，對于藥械聯合申報的規則也日漸清晰。
3、 進口裝置的專利已逐漸過期，海外新一代裝置也在開發過程中。
圖7: 全球原研藥企專利到期時間表及NMPA吸入制劑評價標準落地時間
4、上游精密制造加工行業的發展，使得國產元器件的供應得到保障，精密加工設備、加工工藝能力已經可以滿足國產廠家生產要求。
美國Aptar Group（證券代碼：atr），是全球領先的包裝交付解決方案供應商，主要為服務領域為美容，個人護理，家庭護理，制藥，食品和飲料市場，目前有大約13500名員工，遍布20多個國家。作為一家年銷售額33億美金的包裝材料及給藥裝置巨頭，總市值約70-80億美金，下屬三個業務板塊：美容及家庭護理，制藥&給藥裝置和食品飲料。制藥&給藥裝置板塊Aptar Pharma主要提供鼻噴劑和氣霧劑類產品并占據全球領先地位，貢獻了集團超過40%的銷售額（13.6億美金）以及65%的毛利。
瑞典小分子巨頭Recipharm Group是全球第一梯隊CDMO企業，在過去幾年中，Recipharm的業務板塊中，無菌和吸入制劑的占比逐年提高，該板塊占比從2014年的27.8%增長到2019年的45.1%， EBITDA利潤率也保持在相對高位。Recipharm在2020年并購了英國的Consort Medical集團，該筆收購后Recipharm的年收入超過80億人民幣，一躍成為全球第五大CDMO企業。Consort Medical由給藥裝置分部Bespak以及原料藥分部Aesica兩大業務板塊形成，Consort的Bespak分部致力于為制藥合作伙伴公司提供藥物輸送設備，包括呼吸道、鼻腔、注射和眼部產品。
“中國有龐大且完整的制造業供應鏈優勢，未來必將出現像Recipahrm/Consort Medical或Aptar這樣年銷售額過十億美金的吸入給藥行業巨頭，尋找懂得產業邏輯、熟悉下游客戶需求的行業資深專家，能夠聚集行業人才，找到一步步商業化落地的路徑，逐步打開國內藥企合作的窗口并逐漸替代進口產品，進一步拓展到進入全球供應鏈體系供應海外制劑企業的相關需求是國內發展吸入給藥系統替代能力的當務之急。” 億索智能CEO石磊先生說到。
* 參考文章：
1.Market Characterization of the U.S. Metered Dose Inhaler Industry；Stratospheric Protection Division Office of Air and Radiation; ICF 2550 S Clark St. Suite 1200 Arlington, VA 22202; Sep. 2021
2.《醫藥之吸入制劑行業深度報告-百億藍海，優質賽道需精選好馬》；國泰君安證券研究報告；2020年
3.醫用霧化器的原理和參數對比及相關產品介紹；吸入制劑公眾號
4.《瑞典小分子CDMO龍頭Recipharm的并購崛起之路》；廣發證券研究報告；2020年3月
5.Smart Inhalers Market Share, Trends and Growth Analysis By Type (Dry Powder Inhaler and Metered Dose Inhaler), Application (Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease and others), End User (Hospitals & Clinics, Respiratory Care Centers and others) - Forecast till 2030; ID: MRFR/MED/1581-CR | 81 Pages | Published By Kinjoll Dey on July 2019（Market Research Future)
6.相關上市公司網站及年報（道彤資本整理）
來源：道彤投資、動脈網
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